tiitu87 tälläistä löysin terveysportista veriryhmä vasta-aineista (varoitus jo etukäteen: on pitkä...)
Rh-immunisaation muuttuva hoito
Aikakauskirja Duodecim
2004;120(24):2897-904
Veli-Matti Ulander, Erja Halmesmäki ja Pirkko Ämmälä
Vasta-aineseuranta ja sikiön veriryhmätyypitys
Lapsiveden bilirubiinin määritys
Kohdunsisäinen napasuonipunktio ja punasolusiirto
Kardiotokografia ja synnytys
Dopplertutkimus anemian arvioinnissa
Esimerkkipotilaat
Pohdinta
Kirjallisuutta
Veriryhmien epäsopivuus äidin ja sikiön välillä aiheuttaa sikiölle tai vastasyntyneelle vaikean hemolyyttisen taudin riskin. Rh-negatiivisten naisten suojaus anti-D-immunoglobuliinilla raskauden yhteydessä on vähentänyt ratkaisevasti immunisaatiotapauksia. Tästä huolimatta Suomessa esiintyy vuosittain keskimäärin 10-15 raskautta, joissa tarvitaan kohdunsisäisiä punasolusiirtoja. Nykyisin sikiön veriryhmä voidaan selvittää polymeraasiketjureaktiomenetelmällä lapsivedestä jo 15. raskausviikolta lähtien. Merkittävin ennustetekijä Rh-immunisaatiossa on sikiön anemian havaitseminen ennen askiteksen ja yleistyneen turvotuksen muodostumista. Lapsiveden bilirubiinin määritys on totunnainen, joskin epätarkka menetelmä immunisaation seurannassa. Napalaskimoveren hemoglobiinin määrityksellä sen sijaan voidaan luotettavasti arvioida punasolusiirtojen tarve. Toistuviin lapsivesi- ja napasuonipistoihin liittyy kuitenkin 1-2 %:n suuruinen komplikaatioriski. Sikiön aivoverenkierron virtausnopeuden arviointi kaikudopplertekniikalla on uusi menetelmä, jolla voidaan havaita sikiön anemia. Hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä veren virtausnopeus kiihtyy erityisesti aivoissa, mikä on mitattavissa keskimmäisestä aivovaltimosta. Menetelmä auttaa karsimaan riskialttiit invasiiviset toimenpiteet mahdollisimman vähiin.
Raskaudenaikainen veriryhmäimmunisaatio johtuu äidin ja sikiön veriryhmätekijöiden yhteensopimattomuudesta. Istukan kautta voi äidin verenkiertoon vuotaa sikiön punasoluja, jotka laukaisevat vasta-ainetuotannon sikiön punasoluja kohtaan. Vasta-aineet läpäisevät istukan ja sikiöön tultuaan voivat aiheuttaa sikiölle punasolujen hajoamista ja anemian. Immunisaation tavallisin aiheuttaja on RhD-tekijä. Suomessa noin 13 % väestöstä on Rh-negatiivisia. Immunisaation aiheuttajia on useita, mutta sikiön vakavan hemolyysin voivat aiheuttaa anti-D-, anti-c-, anti-E- ja anti-K-vasta-aineet (K = Kell). Rh-negatiivisten äitien suojaus erityistilanteissa anti-D-immunoglobuliinilla vuodesta 1968 lähtien on vähentänyt vaikeiden anti-D-immunisaatioiden esiintymistä. Muiden veriryhmätekijöiden osalta vastaavaa suojausmenetelmää ei ole käytettävissä.
Suomessa käytetään anti-D-suojauksessa 300 µg:n annosta anti-D-immunoglobuliinia (Rhoplylac) kohdennetusti raskauden päättyessä tai raskauden aikana kohtuun kohdistuvien toimenpiteiden yhteydessä tai jos epäillään fetomaternaalista vuotoa. Tämä annos neutraloi 20-30 ml kokoverta. Anti-D-immunoglobuliinin puoliintumisaika on noin kolme viikkoa, joten raskauden suojaus voidaan joutua uusimaan uuden altistuksen yhteydessä. Jos epäillään suurempaa fetomaternaalivuotoa, voidaan vuodon määrää arvioida mittaamalla sikiöperäistä hemoglobiinia virtaussytometrisesti äidin verenkierrosta (Ulander ym. 2002) ja arvioida tarvittavan anti-D-immuglobuliinin määrää.
Kaikututkimusta on käytetty immunisaation seurannassa rajallisesti. Sen avulla on voitu todeta anemiaan viittaavia löydöksiä, kuten paksu napanuora, turvonnut paksu istukka, suuri maksa, suuri perna ja lapsiveden runsas määrä. Löydökset ovat kuitenkin usein epäspesifisiä, eikä niitä voida käyttää luotettavasti diagnostiikassa (Moise 2002). Helpommin havaittavat löydökset, kuten askiteksen ja hydropsin muodostuminen sikiölle ovat myöhäisiä ja ilmenevät yleensä vasta kun, hemoglobiinipitoisuus on alle 50 g/l (Kekomäki ja Teramo 2002, Moise 2002). Immunisaation vaikeusasteen arvioinnissa on totunnaisesti käytetty epäsuoria menetelmiä, kuten vasta-aineseurantaa, lapsiveden bilirubiinin määritystä ja kardiotokografiaa. Nykyisin napasuonipisto (NSP) on vakiintunut menetelmä, ja sitä voidaan käyttää sikiön hemoglobiinipitoisuuden määrittämiseen (Ämmälä ja Teramo 1991). Lapsivesipistoon (LVP) ja NSP:hen liittyy kuitenkin 1-2 %:n suuruinen komplikaatiovaara, ja lähes poikkeuksetta anemian seurannassa joudutaan tekemään toistuvia toimenpiteitä. Dopplertekniikoiden kehittymisen myötä on veren virtausnopeuden todettu kiihtyvän keskimmäisessä aivovaltimossa (a. cerebri media) sikiön anemisoituessa (Mari ym. 2000). Dopplertutkimuksella voidaankin nykyisin seuloa yhä paremmin esiin aneemiset sikiöt ja kohdentaa näin paremmin riskialttiit invasiiviset toimenpiteet.
Esitämme seuraavassa veriryhmäalloimmunisaation seurantamenetelmät ja omia kokemuksiamme dopplertutkimuksen käytöstä anemian vaikeusasteen arvioinnissa.
Vasta-aineseuranta ja sikiön veriryhmätyypitys
Immunisaatiopotilaiden hoito perustuu edelleen äidin vasta-ainemuodostuksen seurantaan. Veriryhmävasta-aineseulonta tehdään Suomen Punaisen Ristin Veripalvelussa keskitetysti. Vasta-ainetitterin ollessa 16 tai suurentuessa nelinkertaiseksi on sikiön hemolyyttisen taudin mahdollisuus olemassa ja vaatii lisäselvittelyjä (kuva 1). Stabiili vasta-ainetitteri ei aina korreloi sikiön anemiaan varsinkaan silloin, kun potilaalla on edellisen raskauden jäljiltä vasta-aineita (Nicolaides ja Rodeck 1992). Sen sijaan vasta-aineiden huomattava lisääntyminen on aina merkki vakavasta taudista. Vasta-aineiden lisääntyessä pitoisuus voidaan määrittää myös kvantitatiivisesti entsyymi-immunologisella menetelmällä. Kohdunsisäisten punasolusiirtojen riski on suurentunut, kun pitoisuus on yli 15 IU/ml.
Nykyisillä polymeraasiketjureaktio-PCR-menetelmillä on sikiön veriryhmätekijä (D, c, E ja K) määriteltävissä myös lapsivesinäytteestä (kuva 1). Menetelmä on erinomainen tilanteessa, jossa isä on kyseisen veriryhmätekijän suhteen genotyypiltään heterotsygootti. Jos PCR-menetelmä osoittaa sikiön veriryhmätekijän suhteen negatiiviseksi, ei hemolyyttisen taudin vaaraa ole, vaikka äidillä olisikin vasta-aineita. Lapsiveden PCR-tutkimus voidaan tehdä jo 16. raskausviikolta lähtien. PCR-tutkimus on ajoitettava tilanteisiin, joissa sillä on hoitoa ohjaavaa merkitystä, koska lapsivesinäytteen ottoon liittyy 0,5 (-1 %:n) keskenmenoriski.
Lapsiveden bilirubiinin määritys
Kun vasta-ainetitteri on 16 tai suurempi, voidaan määrittää lapsiveden bilirubiinipitoisuus. Se kuvastaa epäsuorasti hemolyysin vaikeusastetta. Bilirubiinipitoisuuden kasvu lapsivedessä on seurausta sikiössä tapahtuvasta hemolyysistä. Menetelmä on esitelty jo 1960-luvulla. Alkuperäisessä Lileyn taulukossa arvioidaan tapausten prosenttinen jakautuma (terveet, lievästi aneemiset, vaikeasti aneemiset, kuolevat) napaveren hemoglobiinipitoisuuden mukaan eri bilirubiiniarvoilla 28.-40. raskausviikoilla (Liley 1961, Kekomäki ja Teramo 2002). Bilirubiinimääritysten heikkoutena on se, että menetelmän luotettavuutta ei ole osoitettu alle 28 viikon raskauksissa (Nicolaides ym. 1986, Rahman ym. 1998). Menetelmää on kuitenkin käytetty ekstrapoloimalla varhaisemmillakin raskausviikoilla (Sikkel ym. 2002). Queenan ym. (1993) ovat esittäneet oman kehitellyn lapsiveden bilirubiinikäyrästön, jonka on katsottu soveltuvan paremmin immunisaation seurantaan myös varhaisemmilla raskausviikoilla (Scott ja Chan 1998). Lapsiveden bilirubiinin määritys on varsin epäspesifinen ja ennustaa huonosti sikiön hemolyyttisen anemian vaikeusastetta. Toistuvasti tehtävät lapsivesipistot lisäävät myös lapsivedenmenon, infektion ja ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Toimenpiteeseen liittyy myös immunisaation pahenemisen vaara, jos neula läpäisee istukan.
Harvinaisemmassa Kell-immunisaatiossa vasta-aineet voivat aiheuttaa hemolyysin lisäksi sikiön erytropoieesin suppressiota, jolloin lapsiveden bilirubiinipitoisuus ei välttämättä suurene lainkaan, vaikka sikiö on aneeminen (Vaughan ym. 1994, Grant ym. 2000).
Kohdunsisäinen napasuonipunktio ja punasolusiirto
Tarkka kuva sikiön anemiasta saadaan kaikuohjauksen avulla suoritetulla napalaskimopistolla. Verinäytteestä määritetään sikiön hemoglobiinipitoisuus, hematokriitti, veriryhmä, bilirubiinipitoisuus ja retikulosyyttien määrä. Toimenpiteeseen liittyy 1-2 %:ssa komplikaatioita, kuten sikiön korjautumaton bradykardia, lapsivedenmeno tai infektio. Ne ovat kuitenkin harvoin kuolemaan johtavia.
Vaikeaa anemiaa hoidetaan siirtämällä yleensä napalaskimoon tai sikiön vatsaonteloon punasoluja, jotka ovat immunisoineen vasta-aineiden suhteen negatiivisia. Esimerkiksi Rh-immunisaatiossa annetaan O-negatiivisia punasoluja. Suonensisäisen siirron etu on, että sekä sikiön anemian vaikeusaste että punasolusiirron hemoglobiinivaste saadaan tietää tarkasti. Siirrettävä punasolumäärä riippuu anemian vaikeusasteesta. Kohdunsisäisissä verensiirroissa punasolumäärä voi olla suurempi istukan toimiessa puskurina verrattuna syntymänjälkeisiin verensiirtoihin. Toimenpiteeseen liittyvä perinataalikuolleisuus on 1-2 %. Siirtoa napavaltimoon tulee välttää, koska silloin verensiirron aiheuttama sikiön bradykardiariski on erityisen suuri, jopa 30 %. Punasolujen siirto sikiön vatsaonteloon on riskittömämpi toimenpide ja mahdollistaa suuremman siirtotilavuuden, jolloin siirtoja voidaan harventaa. Punasolut imeytyvät vatsakalvolta 1-2 vuorokaudessa, ellei sikiöllä ole askitesta. Vatsaontelosiirron yhteydessä tarkkaa hemoglobiinipitoisuutta ei luonnollisestikaan saada. Ääritapauksissa punasoluja on siirretty myös sydämen sisään tai maksan porttilaskimoon (Kekomäki ja Teramo 2002).
Kardiotokografia ja synnytys
Sikiön sykekäyrän rekisteröinti on yksinkertainen ja luotettava menetelmä sikiön voinnin seurannassa mutta valitettavan epäspesifinen Rh-immunisaation vaikeusasteen arvioinnissa. Anemialle tyypillisiä muutoksia, kuten sinusoidaalinen sykekäyrä tai myöhäiset hidastumiset, ilmaantuu usein vasta, kun sikiön hemoglobiinipitoisuus on alle 80 g/l (Kariniemi 1982).
Fetomaternaalivuodon riski suurenee loppuraskaudessa, jolloin immunisaatio saattaa vaikeutua ja sikiön hemolyysi kiihtyy. Tämän vuoksi pyritään usein synnytykseen jo ennen laskettua aikaa. Synnytyksen ajoitus ratkaistaan kuitenkin aina tapauskohtaisesti. Synnytyksen aikana sikiön päänahasta aiemmin rutiinimaisesti tehdystä hemoglobiinimäärityksestä on luovuttu, koska nykyisillä menetelmillä voidaan arvioida etukäteen riittävän tarkasti, onko sikiöllä anemiariski. Immunisaation vaikutus ei lopu lapsen syntymään, ja usein vastasyntynyt tarvitseekin verenvaihtoja hemolyysin takia. Myös valohoitoa voidaan käyttää lievemmissä tapauksissa.
Dopplertutkimus anemian arvioinnissa
Hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä sikiön veren hapensitomiskyky huononee. Sikiö reagoi tähän sydämen minuuttitilavuutta lisäämällä. Hemodiluutio ja sydämen minuuttitilavuuden kasvu johtavat hyperkineettiseen verenkiertoon, jossa virtausnopeudet kasvavat (Mari ym. 1995). Sikiö mukautuu anemiaan myös keskittämällä verenkiertoaan elintärkeisiin elimiin, kuten aivoihin ja sepelvaltimoihin. Vuonna 2000 Mari ym. julkaisivat monikeskustutkimuksen, jossa he totesivat keskimmäisen aivovaltimon (arteria cerebri media, ACM) virtausnopeuksien kasvavan sikiön vaikeassa ja keskivaikeassa anemiassa. Virtausnopeuden kasvu nähdään luonnollisesti myös muissa valtimoissa, mutta keskimmäinen aivovaltimo soveltuu anatomisten ominaisuuksiensa vuoksi parhaiten tutkimustarkoitukseen.
Aivovaltimon huippuvirtauksen mittaus kaikututkimuksella on yksinkertainen ja nopea suorittaa. Sen ehdottomana etuna on riskittömyys. Menetelmä on sensitiivinen; väärien positiivisten löydösten osuus on ollut 12 % (Mari ym. 2000). Menetelmän heikkoudet ovat yleensä kaikututkimusten yhteydessä mainitut ongelmat, kuten toistettavuus ja tutkijoiden välinen vaihtelu. Väärien positiivisten tulosten riski kasvaa raskauden edetessä yli 35. raskausviikon jolloin menetelmän luotettavuus vähenee (Zimmerman ym. 2002). Väärä negatiivinen tulos voi johtaa siihen, että anemian pahenemista ei huomata ennen kuin sikiöllä on askitesta. Ei-invasiivisista menetelmistä sikiön anemian havaitsemiseksi aivovaltimon huippuvirtauksen määritys on kuitenkin osoittautunut parhaaksi (Divakaran ym. 2001, Mari ym. 2002, Deren ja Onderoglu 2002, Nishie ym. 2003).
Virhelähteiden minimoimiseksi mittaus tulisi suorittaa mahdollisimman standardoidusti. Sikiön aivojen verisuonianatomian tuntemus on tärkeää. Keskimmäisen aivovaltimon tulisi kuvantua mahdollisimman täydellisenä (kuva 2). Virtausmittausta suoritettaessa tulee suonen ja ultraäänikursorin välisen tarkastelukulman (insonaatiokulma) olla mahdollisimman pieni (enintään 15°), ja mittaus suoritetaan proksimaalisen kolmanneksen alueelta. Liian sentraalinen mittaus voi rekisteröidä sisemmän kaulavaltimon virtauksen, jolloin mittauskulma on väärä ja saattaa aiheuttaa poikkeavan tuloksen. Huippuvirtaus voidaan kontrolloida myös vastakkaisen puolen valtimosta, ja tutkijan on hyvä toistaa mittaus luotettavuuden parantamiseksi. Virtausnopeus katsotaan poikkeavaksi, jos huippuvirtaus on vähintään 1,5 x raskausviikkoihin suhteutettu mediaani (MoM). Tällöin tulos viittaa keskivaikeaan tai vaikeaan anemiaan. Verensiirto aiheuttaa sikiölle sydämen ohimenevän kuormituksen, joten anemian korjauksen vaikutusta huippuvirtaukseen ei pidä tutkia heti siirron jälkeen vaan muutamien päivien kuluttua siirrosta. Kokemuksemme mukaan anemian korjaus näkyy selvästi huippuvirtauksen pienenemisenä, joten sitä voidaan käyttää hyväksi seuraavan verensiirron ajoituksessa. Menetelmä on ollut käytössä parin vuoden ajan. Kuvassa 3 on viiden oman potilaamme ACM-mittaustuloksia raskauksissa, joiden aikana jouduttiin suonensisäisiin verensiirtoihin.
Esimerkkipotilaat
Potilas 1 on 35-vuotias RhD-negatiivinen nainen, jolla on ollut yksi raskaudenkeskeytys. Seuraavan raskauden aikana ei todettu vasta-aineita, ja synnytyksen yhteydessä hän sai anti-D-suojauksen. Kolmannessa raskaudessa anti-D-titteri suureni 512:een. Immunisaatiota seurattiin lapsiveden bilirubiinin määrityksin, ja raskausviikolla 36 tehtiin napasuonipunktio, josta sikiön hemoglobiiniarvoksi saatiin 108 g/l. Synnytys käynnistettiin. Lapsi tarvitsi valohoitoa ja kaksi verenvaihtoa.
Neljännen raskauden alussa anti-D-titteri oli 64 (kvantifioituna 12 IU/ml). Koska mies oli RhD-tekijän suhteen todennäköinen heterotsygootti, määritettiin 17. raskausviikolla lapsivesinäytteestä PCR-menetelmällä sikiön Rh-antigeeni. Tulos oli positiivinen. Tämän raskauden seurannassa käytettiin ensimmäisen kerran ACM:n huippuvirtausmittausta sikiön anemian arvioinnissa muiden menetelmien rinnalla. Raskausviikolla 22 ACM:n huippuvirtaus oli 29 cm/s (1,0x MoM), mikä ei viitannut anemiaan. Samana päivänä tehtiin NSP ja aloitettiin punasolusiirto. Kun tieto hemoglobiiniarvosta (112 g/l) saatiin, siirto lopetettiin tarpeettomana. Vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti potilaalle tehtiin diagnostinen NSP vielä neljä kertaa; kolmesti (raskausviikoilla 24, 25 ja 27) hemoglobiinipitoisuus ja ACM-huippuvirtaus olivat normaalit. Raskausviikolla 29 äidin anti-D-titteri oli 128 (kvant. 49 IU/ml). Tuolloin ACM:n huippuvirtaus oli suurentunut arvoon 59 cm/s (1,5 x MoM), mikä sopi keskivaikeaan tai vaikeaan anemiaan mutta sekundaarisia anemian merkkejä ei havaittu. Potilaalle tehtiin diagnostinen NSP, jossa hemoglobiinipitoisuudeksi saatiin 80 g/l. Punasolusiirto tehtiin viisi päivää myöhemmin. Viikon kuluttua edellisestä siirrosta potilaalle tehtiin uusi punasolusiirto (h 30), jonka jälkeen sikiön vointi oli kaikututkimuksen mukaan hyvä ja ACM:n huippuvirtaus oli hidastunut arvoon 51 cm/s (1,3 x MoM).
Sikiölle tehtiin vielä kolme kohdunsisäistä punasolusiirtoa (viikko 31: hemoglobiinipitoisuus 89 g/l ACM:n, huippuvirtaus 51 cm/s, viikko 33: Hb 95 g/l, ACM 65 cm/s ja viikko 35: ACM 47 cm/s), joista viimeinen vatsaonteloon. ACM-huippuvirtaus pieneni vatsaontelosiirron jälkeen arvoa 1 x MoM vastaavaksi. Anti-D-titteri oli suurentunut 512. Synnytys käynnistettiin raskausviikolla 37+1. Potilas synnytti normaalisti alateitse 3170 g:n painoisen pojan. Napanuoran pH oli 7,30 ja hemoglobiiniarvo syntymän jälkeen 145 g/l. Lapsi tarvitsi syntymän jälkeen vielä verenvaihtoja. Äiti ja lapsi kotiutuivat kuudentena synnytyksen jälkeisenä päivänä hyväkuntoisina. Lapsen erytropoieesi käynnistyi kuitenkin hitaasti, ja häntä seurattiin HUS:n lasten ja nuorten sairaalassa polikliinisesti.
Potilas 2 on 24-vuotias nainen, jolla ensimmäisen raskauden aikana todettiin yllättäen anti-D-titteri 128 raskausviikolla 36. Napasuoninäytteen hemoglobiinipitoisuus oli 104 g/l. Synnytys käynnistettiin mutta sykekäyrämuutosten vuoksi tehtiin keisarileikkaus. Lapsi tarvitsi kolme verenvaihtoa syntymän jälkeen.
Seuraavassa raskauden alussa titteri oli 128 (kvant. 28 IU/ml). Isä todettiin D-antigeenin suhteen positiiviseksi (todennäköisimmin homotsygootti), joten sikiö oli D-antigeenin suhteen positiivinen. Dopplermittauksista oli tässä vaiheessa saatu jo lisää kokemusta, joten raskauden seurannassa edettiin ACM:n huippuvirtauksien perusteella. Potilas kävi HUS:n naistenklinikan äitiyspoliklinikassa seurannassa raskausviikoilla 20+3, 23+3 ja 26+6. Viimeisellä käynnillä todettiin ACM:n huippuvirtaus selvästi kiihtyneeksi (1,55 x MoM). Käynnin yhteydessä tehtiin lapsiveden bilirubiinin määritys, ja arvoksi saatiin 127 mAU. Tällä arvolla (Lileyn vyöhyke II) sikiön anemia voi vaihdella lievästä vaikeaan. Ensimmäinen NSP tehtiin siirtovalmiudessa viikolla 27+5. Sikiön hemoglobiinipitoisuus oli 78 g/l ja punasolusiirron jälkeen 95 g/l. Potilas tuli uuteen siirtoon raskausviikolla 28+6. Tuolloin ACM-huippuvirtaus oli uudelleen kiihtynyt (63 cm/s eli yli 1,55 x MoM). NSP:ssä saatiin sikiön hemoglobiiniarvoksi ennen siirtoa 79 g/l. Punasolusiirron yhteydessä sikiön sydämen syketaajuus pieneni 50 lyöntiin minuuttia eikä korjautunut. Hätäkeisarileikkauksella syntynyt lapsi sai 2-5 Apgarin pistettä. Napanuoran pH oli 7,23 ja emäsylimäärä -6,0. Lapsi sai syntymän jälkeen punasoluja, ja hemoglobiiniarvo oli kolme tuntia syntymän jälkeen 120 g/l. Sekä äiti että lapsi toipuivat hyvin.
Pohdinta
Suomessa esiintyy keskimäärin 50 merkittävää anti-D-immunisaatiolöydöstä vuodessa (0,6 % Rh-negatiivisista synnyttäjistä), joista noin 10-15 raskaudessa (0,1 %) joudutaan kohdunsisäisiin verensiirtoihin (Malla Kuosmanen, SPR:n Veripalvelu, henkilökohtainen tiedonanto). Kattavasta kohdennetusta suojauksesta huolimatta raskaudenaikainen veriryhmäimmunisaatio on edelleen ajankohtainen ongelma. Syynä tähän voi olla suojauksen unohtuminen tai myöhästyminen tai äidit ovat synnyttäneet maissa, joissa anti-D-suojausta ei ole. Suojaus voi pettää myös siksi, että anti-D-immunoglobuliinin annos ei ole riittävä ehkäisemään vasta-ainemuodostuksen käynnistymistä. Määrällisesti suurimmat fetomaternaalivuodot tapahtuvat loppuraskaudessa ja synnytyksen yhteydessä, eikä ole pystytty kehittämään riittävän luotettavaa ja nopeaa seulontamenetelmää havaitsemaan sikiöperäisiä punasoluja äidin verenkierrosta. Pieniä määriä sikiön punasoluja voi päästä äidin verenkiertoon muissakin raskauden vaiheissa, mikä saattaa herättää immuunivasteen ja käynnistää jo varhain vasta-ainetuotannon. Niinpä raskauden aikana tapahtunut vuoto voi aiheuttaa jo ensimmäisen raskauden lopulla IgG-tyypin vasta-aineiden muodostumisen ja ongelmia sikiölle ja lapselle syntymän jälkeen. Lisäksi täytyy muistaa, että suojausohjelma kohdistuu ainoastaan D-veriryhmäantigeeniin.
Useissa maissa kuten Isossa-Britanniassa on kohdennetun suojauksen lisäksi otettu kantaa rutiinimaisen raskaudenaikaisen profylaksian puolesta. Siinä Rh-negatiivisille äideille annetaan profylaktinen anti-D-suojaus raskausviikoilla 28 ja 34 estämään loppuraskauden immunisaatiota (NICE guidance 2002, Chilcott ym. 2003). Tutkimustulosten valossa raskaudenaikaisen suojauksen on todettu vähentävän vakavan immunisaation riskin 1-1,5 %:sta 0,2 %:iin. Kustannus-hyötysuhdetta ei ole arvioitu (Cochrane database 2003). Suomessakin tulisi arvioida raskaudenaikaisen suojauksen vaikuttavuutta. Toinen esittämistämme potilaistamme immunisoitui juuri ensimmäinen raskauden aikana.
Nykyisillä seurantamenetelmillä ja hoidoilla raskauden ennuste on hyvä. Sikiön vaikea yleistynyt hydrops on selvästi huono ennustetekijä lapsen kannalta, joten on tärkeää hoitaa sikiön anemiaa ennen hydropsin kehittymistä (van Kamp ym. 2001). Sikiöaikana hydroptisten lasten kuolleisuus on 25 %, ei-hydroptisten vain 6 % (Kekomäki ja Teramo 2002). Pitkäaikaisseurannassa lasten neurologinen kehitys on ollut normaalia yli 90 %:lla vaikka sikiöiden hemoglobiiniarvot ovat olleet hyvin pienet ja jopa sekundaarisia anemian merkkejä on ollut nähtävissä hoidon alkaessa (Hudon ym. 1998).
Sikiön anemian toteaminen ajoissa ilman tarpeettomia riskejä on suuri haaste. Kirjallisuuden mukaan tavanomaisia tekniikoita käytettäessä joudutaan tekemään napasuonipistoja 70 %:ssa tapauksista sikiöille, jotka eivät ole aneemisia (Mari ym. 2000). Kuten ensimmäisen potilaamme tapauksessa voidaan jälkikäteen sanoa, että osa invasiivisista toimenpiteistä oli »tarpeettomia» joskin vakiintuneen käytännön mukaisia. Invasiivisiin kohdunsisäisiin toimenpiteisiin liittyy kohtalainen komplikaatiovaara, joka realisoituikin toisella kuvatuista potilaista. Myös äitien kannalta toistuvat invasiiviset toimenpiteet ovat raskaita. Dopplertekniikka tarkentaa selvästi sikiön anemian diagnostiikkaa varsinkin silloin, kun lapsiveden bilirubiinin mittauksen käyttöarvo on rajallinen. Raskauden keston lähestyessä 35:tä viikkoa lapsiveden bilirubiinin määrityksen etuna on se, että samalla voidaan selvittää sikiön keuhkojen kypsyysprofiili ja arvioida vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän vaaraa. Hoitoa räätälöiden voidaan invasiiviset toimenpiteet kohdentaa ja ajoittaa paremmin ja samalla minimoida hoitoperäiset raskausongelmat.
Rh-immunisaation muuttuva hoito
Aikakauskirja Duodecim
2004;120(24):2897-904
Veli-Matti Ulander, Erja Halmesmäki ja Pirkko Ämmälä
Vasta-aineseuranta ja sikiön veriryhmätyypitys
Lapsiveden bilirubiinin määritys
Kohdunsisäinen napasuonipunktio ja punasolusiirto
Kardiotokografia ja synnytys
Dopplertutkimus anemian arvioinnissa
Esimerkkipotilaat
Pohdinta
Kirjallisuutta
Veriryhmien epäsopivuus äidin ja sikiön välillä aiheuttaa sikiölle tai vastasyntyneelle vaikean hemolyyttisen taudin riskin. Rh-negatiivisten naisten suojaus anti-D-immunoglobuliinilla raskauden yhteydessä on vähentänyt ratkaisevasti immunisaatiotapauksia. Tästä huolimatta Suomessa esiintyy vuosittain keskimäärin 10-15 raskautta, joissa tarvitaan kohdunsisäisiä punasolusiirtoja. Nykyisin sikiön veriryhmä voidaan selvittää polymeraasiketjureaktiomenetelmällä lapsivedestä jo 15. raskausviikolta lähtien. Merkittävin ennustetekijä Rh-immunisaatiossa on sikiön anemian havaitseminen ennen askiteksen ja yleistyneen turvotuksen muodostumista. Lapsiveden bilirubiinin määritys on totunnainen, joskin epätarkka menetelmä immunisaation seurannassa. Napalaskimoveren hemoglobiinin määrityksellä sen sijaan voidaan luotettavasti arvioida punasolusiirtojen tarve. Toistuviin lapsivesi- ja napasuonipistoihin liittyy kuitenkin 1-2 %:n suuruinen komplikaatioriski. Sikiön aivoverenkierron virtausnopeuden arviointi kaikudopplertekniikalla on uusi menetelmä, jolla voidaan havaita sikiön anemia. Hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä veren virtausnopeus kiihtyy erityisesti aivoissa, mikä on mitattavissa keskimmäisestä aivovaltimosta. Menetelmä auttaa karsimaan riskialttiit invasiiviset toimenpiteet mahdollisimman vähiin.
Raskaudenaikainen veriryhmäimmunisaatio johtuu äidin ja sikiön veriryhmätekijöiden yhteensopimattomuudesta. Istukan kautta voi äidin verenkiertoon vuotaa sikiön punasoluja, jotka laukaisevat vasta-ainetuotannon sikiön punasoluja kohtaan. Vasta-aineet läpäisevät istukan ja sikiöön tultuaan voivat aiheuttaa sikiölle punasolujen hajoamista ja anemian. Immunisaation tavallisin aiheuttaja on RhD-tekijä. Suomessa noin 13 % väestöstä on Rh-negatiivisia. Immunisaation aiheuttajia on useita, mutta sikiön vakavan hemolyysin voivat aiheuttaa anti-D-, anti-c-, anti-E- ja anti-K-vasta-aineet (K = Kell). Rh-negatiivisten äitien suojaus erityistilanteissa anti-D-immunoglobuliinilla vuodesta 1968 lähtien on vähentänyt vaikeiden anti-D-immunisaatioiden esiintymistä. Muiden veriryhmätekijöiden osalta vastaavaa suojausmenetelmää ei ole käytettävissä.
Suomessa käytetään anti-D-suojauksessa 300 µg:n annosta anti-D-immunoglobuliinia (Rhoplylac) kohdennetusti raskauden päättyessä tai raskauden aikana kohtuun kohdistuvien toimenpiteiden yhteydessä tai jos epäillään fetomaternaalista vuotoa. Tämä annos neutraloi 20-30 ml kokoverta. Anti-D-immunoglobuliinin puoliintumisaika on noin kolme viikkoa, joten raskauden suojaus voidaan joutua uusimaan uuden altistuksen yhteydessä. Jos epäillään suurempaa fetomaternaalivuotoa, voidaan vuodon määrää arvioida mittaamalla sikiöperäistä hemoglobiinia virtaussytometrisesti äidin verenkierrosta (Ulander ym. 2002) ja arvioida tarvittavan anti-D-immuglobuliinin määrää.
Kaikututkimusta on käytetty immunisaation seurannassa rajallisesti. Sen avulla on voitu todeta anemiaan viittaavia löydöksiä, kuten paksu napanuora, turvonnut paksu istukka, suuri maksa, suuri perna ja lapsiveden runsas määrä. Löydökset ovat kuitenkin usein epäspesifisiä, eikä niitä voida käyttää luotettavasti diagnostiikassa (Moise 2002). Helpommin havaittavat löydökset, kuten askiteksen ja hydropsin muodostuminen sikiölle ovat myöhäisiä ja ilmenevät yleensä vasta kun, hemoglobiinipitoisuus on alle 50 g/l (Kekomäki ja Teramo 2002, Moise 2002). Immunisaation vaikeusasteen arvioinnissa on totunnaisesti käytetty epäsuoria menetelmiä, kuten vasta-aineseurantaa, lapsiveden bilirubiinin määritystä ja kardiotokografiaa. Nykyisin napasuonipisto (NSP) on vakiintunut menetelmä, ja sitä voidaan käyttää sikiön hemoglobiinipitoisuuden määrittämiseen (Ämmälä ja Teramo 1991). Lapsivesipistoon (LVP) ja NSP:hen liittyy kuitenkin 1-2 %:n suuruinen komplikaatiovaara, ja lähes poikkeuksetta anemian seurannassa joudutaan tekemään toistuvia toimenpiteitä. Dopplertekniikoiden kehittymisen myötä on veren virtausnopeuden todettu kiihtyvän keskimmäisessä aivovaltimossa (a. cerebri media) sikiön anemisoituessa (Mari ym. 2000). Dopplertutkimuksella voidaankin nykyisin seuloa yhä paremmin esiin aneemiset sikiöt ja kohdentaa näin paremmin riskialttiit invasiiviset toimenpiteet.
Esitämme seuraavassa veriryhmäalloimmunisaation seurantamenetelmät ja omia kokemuksiamme dopplertutkimuksen käytöstä anemian vaikeusasteen arvioinnissa.
Vasta-aineseuranta ja sikiön veriryhmätyypitys
Immunisaatiopotilaiden hoito perustuu edelleen äidin vasta-ainemuodostuksen seurantaan. Veriryhmävasta-aineseulonta tehdään Suomen Punaisen Ristin Veripalvelussa keskitetysti. Vasta-ainetitterin ollessa 16 tai suurentuessa nelinkertaiseksi on sikiön hemolyyttisen taudin mahdollisuus olemassa ja vaatii lisäselvittelyjä (kuva 1). Stabiili vasta-ainetitteri ei aina korreloi sikiön anemiaan varsinkaan silloin, kun potilaalla on edellisen raskauden jäljiltä vasta-aineita (Nicolaides ja Rodeck 1992). Sen sijaan vasta-aineiden huomattava lisääntyminen on aina merkki vakavasta taudista. Vasta-aineiden lisääntyessä pitoisuus voidaan määrittää myös kvantitatiivisesti entsyymi-immunologisella menetelmällä. Kohdunsisäisten punasolusiirtojen riski on suurentunut, kun pitoisuus on yli 15 IU/ml.
Nykyisillä polymeraasiketjureaktio-PCR-menetelmillä on sikiön veriryhmätekijä (D, c, E ja K) määriteltävissä myös lapsivesinäytteestä (kuva 1). Menetelmä on erinomainen tilanteessa, jossa isä on kyseisen veriryhmätekijän suhteen genotyypiltään heterotsygootti. Jos PCR-menetelmä osoittaa sikiön veriryhmätekijän suhteen negatiiviseksi, ei hemolyyttisen taudin vaaraa ole, vaikka äidillä olisikin vasta-aineita. Lapsiveden PCR-tutkimus voidaan tehdä jo 16. raskausviikolta lähtien. PCR-tutkimus on ajoitettava tilanteisiin, joissa sillä on hoitoa ohjaavaa merkitystä, koska lapsivesinäytteen ottoon liittyy 0,5 (-1 %:n) keskenmenoriski.
Lapsiveden bilirubiinin määritys
Kun vasta-ainetitteri on 16 tai suurempi, voidaan määrittää lapsiveden bilirubiinipitoisuus. Se kuvastaa epäsuorasti hemolyysin vaikeusastetta. Bilirubiinipitoisuuden kasvu lapsivedessä on seurausta sikiössä tapahtuvasta hemolyysistä. Menetelmä on esitelty jo 1960-luvulla. Alkuperäisessä Lileyn taulukossa arvioidaan tapausten prosenttinen jakautuma (terveet, lievästi aneemiset, vaikeasti aneemiset, kuolevat) napaveren hemoglobiinipitoisuuden mukaan eri bilirubiiniarvoilla 28.-40. raskausviikoilla (Liley 1961, Kekomäki ja Teramo 2002). Bilirubiinimääritysten heikkoutena on se, että menetelmän luotettavuutta ei ole osoitettu alle 28 viikon raskauksissa (Nicolaides ym. 1986, Rahman ym. 1998). Menetelmää on kuitenkin käytetty ekstrapoloimalla varhaisemmillakin raskausviikoilla (Sikkel ym. 2002). Queenan ym. (1993) ovat esittäneet oman kehitellyn lapsiveden bilirubiinikäyrästön, jonka on katsottu soveltuvan paremmin immunisaation seurantaan myös varhaisemmilla raskausviikoilla (Scott ja Chan 1998). Lapsiveden bilirubiinin määritys on varsin epäspesifinen ja ennustaa huonosti sikiön hemolyyttisen anemian vaikeusastetta. Toistuvasti tehtävät lapsivesipistot lisäävät myös lapsivedenmenon, infektion ja ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Toimenpiteeseen liittyy myös immunisaation pahenemisen vaara, jos neula läpäisee istukan.
Harvinaisemmassa Kell-immunisaatiossa vasta-aineet voivat aiheuttaa hemolyysin lisäksi sikiön erytropoieesin suppressiota, jolloin lapsiveden bilirubiinipitoisuus ei välttämättä suurene lainkaan, vaikka sikiö on aneeminen (Vaughan ym. 1994, Grant ym. 2000).
Kohdunsisäinen napasuonipunktio ja punasolusiirto
Tarkka kuva sikiön anemiasta saadaan kaikuohjauksen avulla suoritetulla napalaskimopistolla. Verinäytteestä määritetään sikiön hemoglobiinipitoisuus, hematokriitti, veriryhmä, bilirubiinipitoisuus ja retikulosyyttien määrä. Toimenpiteeseen liittyy 1-2 %:ssa komplikaatioita, kuten sikiön korjautumaton bradykardia, lapsivedenmeno tai infektio. Ne ovat kuitenkin harvoin kuolemaan johtavia.
Vaikeaa anemiaa hoidetaan siirtämällä yleensä napalaskimoon tai sikiön vatsaonteloon punasoluja, jotka ovat immunisoineen vasta-aineiden suhteen negatiivisia. Esimerkiksi Rh-immunisaatiossa annetaan O-negatiivisia punasoluja. Suonensisäisen siirron etu on, että sekä sikiön anemian vaikeusaste että punasolusiirron hemoglobiinivaste saadaan tietää tarkasti. Siirrettävä punasolumäärä riippuu anemian vaikeusasteesta. Kohdunsisäisissä verensiirroissa punasolumäärä voi olla suurempi istukan toimiessa puskurina verrattuna syntymänjälkeisiin verensiirtoihin. Toimenpiteeseen liittyvä perinataalikuolleisuus on 1-2 %. Siirtoa napavaltimoon tulee välttää, koska silloin verensiirron aiheuttama sikiön bradykardiariski on erityisen suuri, jopa 30 %. Punasolujen siirto sikiön vatsaonteloon on riskittömämpi toimenpide ja mahdollistaa suuremman siirtotilavuuden, jolloin siirtoja voidaan harventaa. Punasolut imeytyvät vatsakalvolta 1-2 vuorokaudessa, ellei sikiöllä ole askitesta. Vatsaontelosiirron yhteydessä tarkkaa hemoglobiinipitoisuutta ei luonnollisestikaan saada. Ääritapauksissa punasoluja on siirretty myös sydämen sisään tai maksan porttilaskimoon (Kekomäki ja Teramo 2002).
Kardiotokografia ja synnytys
Sikiön sykekäyrän rekisteröinti on yksinkertainen ja luotettava menetelmä sikiön voinnin seurannassa mutta valitettavan epäspesifinen Rh-immunisaation vaikeusasteen arvioinnissa. Anemialle tyypillisiä muutoksia, kuten sinusoidaalinen sykekäyrä tai myöhäiset hidastumiset, ilmaantuu usein vasta, kun sikiön hemoglobiinipitoisuus on alle 80 g/l (Kariniemi 1982).
Fetomaternaalivuodon riski suurenee loppuraskaudessa, jolloin immunisaatio saattaa vaikeutua ja sikiön hemolyysi kiihtyy. Tämän vuoksi pyritään usein synnytykseen jo ennen laskettua aikaa. Synnytyksen ajoitus ratkaistaan kuitenkin aina tapauskohtaisesti. Synnytyksen aikana sikiön päänahasta aiemmin rutiinimaisesti tehdystä hemoglobiinimäärityksestä on luovuttu, koska nykyisillä menetelmillä voidaan arvioida etukäteen riittävän tarkasti, onko sikiöllä anemiariski. Immunisaation vaikutus ei lopu lapsen syntymään, ja usein vastasyntynyt tarvitseekin verenvaihtoja hemolyysin takia. Myös valohoitoa voidaan käyttää lievemmissä tapauksissa.
Dopplertutkimus anemian arvioinnissa
Hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä sikiön veren hapensitomiskyky huononee. Sikiö reagoi tähän sydämen minuuttitilavuutta lisäämällä. Hemodiluutio ja sydämen minuuttitilavuuden kasvu johtavat hyperkineettiseen verenkiertoon, jossa virtausnopeudet kasvavat (Mari ym. 1995). Sikiö mukautuu anemiaan myös keskittämällä verenkiertoaan elintärkeisiin elimiin, kuten aivoihin ja sepelvaltimoihin. Vuonna 2000 Mari ym. julkaisivat monikeskustutkimuksen, jossa he totesivat keskimmäisen aivovaltimon (arteria cerebri media, ACM) virtausnopeuksien kasvavan sikiön vaikeassa ja keskivaikeassa anemiassa. Virtausnopeuden kasvu nähdään luonnollisesti myös muissa valtimoissa, mutta keskimmäinen aivovaltimo soveltuu anatomisten ominaisuuksiensa vuoksi parhaiten tutkimustarkoitukseen.
Aivovaltimon huippuvirtauksen mittaus kaikututkimuksella on yksinkertainen ja nopea suorittaa. Sen ehdottomana etuna on riskittömyys. Menetelmä on sensitiivinen; väärien positiivisten löydösten osuus on ollut 12 % (Mari ym. 2000). Menetelmän heikkoudet ovat yleensä kaikututkimusten yhteydessä mainitut ongelmat, kuten toistettavuus ja tutkijoiden välinen vaihtelu. Väärien positiivisten tulosten riski kasvaa raskauden edetessä yli 35. raskausviikon jolloin menetelmän luotettavuus vähenee (Zimmerman ym. 2002). Väärä negatiivinen tulos voi johtaa siihen, että anemian pahenemista ei huomata ennen kuin sikiöllä on askitesta. Ei-invasiivisista menetelmistä sikiön anemian havaitsemiseksi aivovaltimon huippuvirtauksen määritys on kuitenkin osoittautunut parhaaksi (Divakaran ym. 2001, Mari ym. 2002, Deren ja Onderoglu 2002, Nishie ym. 2003).
Virhelähteiden minimoimiseksi mittaus tulisi suorittaa mahdollisimman standardoidusti. Sikiön aivojen verisuonianatomian tuntemus on tärkeää. Keskimmäisen aivovaltimon tulisi kuvantua mahdollisimman täydellisenä (kuva 2). Virtausmittausta suoritettaessa tulee suonen ja ultraäänikursorin välisen tarkastelukulman (insonaatiokulma) olla mahdollisimman pieni (enintään 15°), ja mittaus suoritetaan proksimaalisen kolmanneksen alueelta. Liian sentraalinen mittaus voi rekisteröidä sisemmän kaulavaltimon virtauksen, jolloin mittauskulma on väärä ja saattaa aiheuttaa poikkeavan tuloksen. Huippuvirtaus voidaan kontrolloida myös vastakkaisen puolen valtimosta, ja tutkijan on hyvä toistaa mittaus luotettavuuden parantamiseksi. Virtausnopeus katsotaan poikkeavaksi, jos huippuvirtaus on vähintään 1,5 x raskausviikkoihin suhteutettu mediaani (MoM). Tällöin tulos viittaa keskivaikeaan tai vaikeaan anemiaan. Verensiirto aiheuttaa sikiölle sydämen ohimenevän kuormituksen, joten anemian korjauksen vaikutusta huippuvirtaukseen ei pidä tutkia heti siirron jälkeen vaan muutamien päivien kuluttua siirrosta. Kokemuksemme mukaan anemian korjaus näkyy selvästi huippuvirtauksen pienenemisenä, joten sitä voidaan käyttää hyväksi seuraavan verensiirron ajoituksessa. Menetelmä on ollut käytössä parin vuoden ajan. Kuvassa 3 on viiden oman potilaamme ACM-mittaustuloksia raskauksissa, joiden aikana jouduttiin suonensisäisiin verensiirtoihin.
Esimerkkipotilaat
Potilas 1 on 35-vuotias RhD-negatiivinen nainen, jolla on ollut yksi raskaudenkeskeytys. Seuraavan raskauden aikana ei todettu vasta-aineita, ja synnytyksen yhteydessä hän sai anti-D-suojauksen. Kolmannessa raskaudessa anti-D-titteri suureni 512:een. Immunisaatiota seurattiin lapsiveden bilirubiinin määrityksin, ja raskausviikolla 36 tehtiin napasuonipunktio, josta sikiön hemoglobiiniarvoksi saatiin 108 g/l. Synnytys käynnistettiin. Lapsi tarvitsi valohoitoa ja kaksi verenvaihtoa.
Neljännen raskauden alussa anti-D-titteri oli 64 (kvantifioituna 12 IU/ml). Koska mies oli RhD-tekijän suhteen todennäköinen heterotsygootti, määritettiin 17. raskausviikolla lapsivesinäytteestä PCR-menetelmällä sikiön Rh-antigeeni. Tulos oli positiivinen. Tämän raskauden seurannassa käytettiin ensimmäisen kerran ACM:n huippuvirtausmittausta sikiön anemian arvioinnissa muiden menetelmien rinnalla. Raskausviikolla 22 ACM:n huippuvirtaus oli 29 cm/s (1,0x MoM), mikä ei viitannut anemiaan. Samana päivänä tehtiin NSP ja aloitettiin punasolusiirto. Kun tieto hemoglobiiniarvosta (112 g/l) saatiin, siirto lopetettiin tarpeettomana. Vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti potilaalle tehtiin diagnostinen NSP vielä neljä kertaa; kolmesti (raskausviikoilla 24, 25 ja 27) hemoglobiinipitoisuus ja ACM-huippuvirtaus olivat normaalit. Raskausviikolla 29 äidin anti-D-titteri oli 128 (kvant. 49 IU/ml). Tuolloin ACM:n huippuvirtaus oli suurentunut arvoon 59 cm/s (1,5 x MoM), mikä sopi keskivaikeaan tai vaikeaan anemiaan mutta sekundaarisia anemian merkkejä ei havaittu. Potilaalle tehtiin diagnostinen NSP, jossa hemoglobiinipitoisuudeksi saatiin 80 g/l. Punasolusiirto tehtiin viisi päivää myöhemmin. Viikon kuluttua edellisestä siirrosta potilaalle tehtiin uusi punasolusiirto (h 30), jonka jälkeen sikiön vointi oli kaikututkimuksen mukaan hyvä ja ACM:n huippuvirtaus oli hidastunut arvoon 51 cm/s (1,3 x MoM).
Sikiölle tehtiin vielä kolme kohdunsisäistä punasolusiirtoa (viikko 31: hemoglobiinipitoisuus 89 g/l ACM:n, huippuvirtaus 51 cm/s, viikko 33: Hb 95 g/l, ACM 65 cm/s ja viikko 35: ACM 47 cm/s), joista viimeinen vatsaonteloon. ACM-huippuvirtaus pieneni vatsaontelosiirron jälkeen arvoa 1 x MoM vastaavaksi. Anti-D-titteri oli suurentunut 512. Synnytys käynnistettiin raskausviikolla 37+1. Potilas synnytti normaalisti alateitse 3170 g:n painoisen pojan. Napanuoran pH oli 7,30 ja hemoglobiiniarvo syntymän jälkeen 145 g/l. Lapsi tarvitsi syntymän jälkeen vielä verenvaihtoja. Äiti ja lapsi kotiutuivat kuudentena synnytyksen jälkeisenä päivänä hyväkuntoisina. Lapsen erytropoieesi käynnistyi kuitenkin hitaasti, ja häntä seurattiin HUS:n lasten ja nuorten sairaalassa polikliinisesti.
Potilas 2 on 24-vuotias nainen, jolla ensimmäisen raskauden aikana todettiin yllättäen anti-D-titteri 128 raskausviikolla 36. Napasuoninäytteen hemoglobiinipitoisuus oli 104 g/l. Synnytys käynnistettiin mutta sykekäyrämuutosten vuoksi tehtiin keisarileikkaus. Lapsi tarvitsi kolme verenvaihtoa syntymän jälkeen.
Seuraavassa raskauden alussa titteri oli 128 (kvant. 28 IU/ml). Isä todettiin D-antigeenin suhteen positiiviseksi (todennäköisimmin homotsygootti), joten sikiö oli D-antigeenin suhteen positiivinen. Dopplermittauksista oli tässä vaiheessa saatu jo lisää kokemusta, joten raskauden seurannassa edettiin ACM:n huippuvirtauksien perusteella. Potilas kävi HUS:n naistenklinikan äitiyspoliklinikassa seurannassa raskausviikoilla 20+3, 23+3 ja 26+6. Viimeisellä käynnillä todettiin ACM:n huippuvirtaus selvästi kiihtyneeksi (1,55 x MoM). Käynnin yhteydessä tehtiin lapsiveden bilirubiinin määritys, ja arvoksi saatiin 127 mAU. Tällä arvolla (Lileyn vyöhyke II) sikiön anemia voi vaihdella lievästä vaikeaan. Ensimmäinen NSP tehtiin siirtovalmiudessa viikolla 27+5. Sikiön hemoglobiinipitoisuus oli 78 g/l ja punasolusiirron jälkeen 95 g/l. Potilas tuli uuteen siirtoon raskausviikolla 28+6. Tuolloin ACM-huippuvirtaus oli uudelleen kiihtynyt (63 cm/s eli yli 1,55 x MoM). NSP:ssä saatiin sikiön hemoglobiiniarvoksi ennen siirtoa 79 g/l. Punasolusiirron yhteydessä sikiön sydämen syketaajuus pieneni 50 lyöntiin minuuttia eikä korjautunut. Hätäkeisarileikkauksella syntynyt lapsi sai 2-5 Apgarin pistettä. Napanuoran pH oli 7,23 ja emäsylimäärä -6,0. Lapsi sai syntymän jälkeen punasoluja, ja hemoglobiiniarvo oli kolme tuntia syntymän jälkeen 120 g/l. Sekä äiti että lapsi toipuivat hyvin.
Pohdinta
Suomessa esiintyy keskimäärin 50 merkittävää anti-D-immunisaatiolöydöstä vuodessa (0,6 % Rh-negatiivisista synnyttäjistä), joista noin 10-15 raskaudessa (0,1 %) joudutaan kohdunsisäisiin verensiirtoihin (Malla Kuosmanen, SPR:n Veripalvelu, henkilökohtainen tiedonanto). Kattavasta kohdennetusta suojauksesta huolimatta raskaudenaikainen veriryhmäimmunisaatio on edelleen ajankohtainen ongelma. Syynä tähän voi olla suojauksen unohtuminen tai myöhästyminen tai äidit ovat synnyttäneet maissa, joissa anti-D-suojausta ei ole. Suojaus voi pettää myös siksi, että anti-D-immunoglobuliinin annos ei ole riittävä ehkäisemään vasta-ainemuodostuksen käynnistymistä. Määrällisesti suurimmat fetomaternaalivuodot tapahtuvat loppuraskaudessa ja synnytyksen yhteydessä, eikä ole pystytty kehittämään riittävän luotettavaa ja nopeaa seulontamenetelmää havaitsemaan sikiöperäisiä punasoluja äidin verenkierrosta. Pieniä määriä sikiön punasoluja voi päästä äidin verenkiertoon muissakin raskauden vaiheissa, mikä saattaa herättää immuunivasteen ja käynnistää jo varhain vasta-ainetuotannon. Niinpä raskauden aikana tapahtunut vuoto voi aiheuttaa jo ensimmäisen raskauden lopulla IgG-tyypin vasta-aineiden muodostumisen ja ongelmia sikiölle ja lapselle syntymän jälkeen. Lisäksi täytyy muistaa, että suojausohjelma kohdistuu ainoastaan D-veriryhmäantigeeniin.
Useissa maissa kuten Isossa-Britanniassa on kohdennetun suojauksen lisäksi otettu kantaa rutiinimaisen raskaudenaikaisen profylaksian puolesta. Siinä Rh-negatiivisille äideille annetaan profylaktinen anti-D-suojaus raskausviikoilla 28 ja 34 estämään loppuraskauden immunisaatiota (NICE guidance 2002, Chilcott ym. 2003). Tutkimustulosten valossa raskaudenaikaisen suojauksen on todettu vähentävän vakavan immunisaation riskin 1-1,5 %:sta 0,2 %:iin. Kustannus-hyötysuhdetta ei ole arvioitu (Cochrane database 2003). Suomessakin tulisi arvioida raskaudenaikaisen suojauksen vaikuttavuutta. Toinen esittämistämme potilaistamme immunisoitui juuri ensimmäinen raskauden aikana.
Nykyisillä seurantamenetelmillä ja hoidoilla raskauden ennuste on hyvä. Sikiön vaikea yleistynyt hydrops on selvästi huono ennustetekijä lapsen kannalta, joten on tärkeää hoitaa sikiön anemiaa ennen hydropsin kehittymistä (van Kamp ym. 2001). Sikiöaikana hydroptisten lasten kuolleisuus on 25 %, ei-hydroptisten vain 6 % (Kekomäki ja Teramo 2002). Pitkäaikaisseurannassa lasten neurologinen kehitys on ollut normaalia yli 90 %:lla vaikka sikiöiden hemoglobiiniarvot ovat olleet hyvin pienet ja jopa sekundaarisia anemian merkkejä on ollut nähtävissä hoidon alkaessa (Hudon ym. 1998).
Sikiön anemian toteaminen ajoissa ilman tarpeettomia riskejä on suuri haaste. Kirjallisuuden mukaan tavanomaisia tekniikoita käytettäessä joudutaan tekemään napasuonipistoja 70 %:ssa tapauksista sikiöille, jotka eivät ole aneemisia (Mari ym. 2000). Kuten ensimmäisen potilaamme tapauksessa voidaan jälkikäteen sanoa, että osa invasiivisista toimenpiteistä oli »tarpeettomia» joskin vakiintuneen käytännön mukaisia. Invasiivisiin kohdunsisäisiin toimenpiteisiin liittyy kohtalainen komplikaatiovaara, joka realisoituikin toisella kuvatuista potilaista. Myös äitien kannalta toistuvat invasiiviset toimenpiteet ovat raskaita. Dopplertekniikka tarkentaa selvästi sikiön anemian diagnostiikkaa varsinkin silloin, kun lapsiveden bilirubiinin mittauksen käyttöarvo on rajallinen. Raskauden keston lähestyessä 35:tä viikkoa lapsiveden bilirubiinin määrityksen etuna on se, että samalla voidaan selvittää sikiön keuhkojen kypsyysprofiili ja arvioida vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän vaaraa. Hoitoa räätälöiden voidaan invasiiviset toimenpiteet kohdentaa ja ajoittaa paremmin ja samalla minimoida hoitoperäiset raskausongelmat.
Tämäkin kuulemma vain positiivinen juttu. Helpotti kyllä oloa niin paljon, että 45? ei tosiaankaan mennyt hukkaan. Ja tämä myös konkretisoi raskauden ihan eri tavalla, kun näki, että kyllähän siellä elämää on.
